RIZMOIC 200 microgrammes, comprimé pelliculé, boîte de 3 plaquettes de 10

Rizmoic est indiqué dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (CIO) chez les patients adultes ayant été traités préalablement par un laxatif.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Patients présentant une occlusion ou une perforation gastro-intestinale connue ou suspectée ou ayant un risque accru d'occlusion récurrente en raison de la possibilité de perforation gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables) lors de l'utilisation de naldémédine chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation gastro-intestinale (GI) (par exemple maladie diverticulaire et cancers digestifs sous-jacents ou métastases péritonéales).

La naldémédine ne doit pas être utilisée en cas d'occlusion GI connue ou suspectée ni chez les patients présentant un risque accru d'occlusion récurrente en raison de la possibilité de perforation GI (voir rubrique Contre-indications).

La naldémédine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des pathologies susceptibles d'entraîner une altération de l'intégrité de la paroi de l'appareil digestif (par exemple ulcère gastroduodénal, syndrome d'Ogilvie, cancer digestif, maladie de Crohn). Le rapport bénéficerisque global pour chaque patient doit être pris en compte. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de douleurs abdominales sévères, persistantes ou en aggravation. En cas de suspicion d'une occlusion ou d'une perforation, le traitement par la naldémédine doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications).

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables abdominaux (par exemple douleurs abdominales, vomissements et diarrhée) ont été rapportés avec Rizmoic. Il doit être recommandé aux patients de signaler à leur médecin les symptômes sévères, persistants ou en aggravation. En cas de diarrhée ou de douleurs abdominales sévères, le patient doit être surveillé et recevoir une réhydratation et un traitement approprié si nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de sevrage des opioïdes

Le syndrome de sevrage des opioïdes est un groupe d'au moins trois des signes ou symptômes suivants : dysphorie, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, mydriase, horripilation ou hypersudation, diarrhée, bâillements, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage des opioïdes se développe généralement dans les quelques minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des récepteurs opioïdes. La prudence s'impose en ce qui concerne le risque de syndrome de sevrage des opioïdes. Il doit être recommandé aux patients d'arrêter de prendre la naldémédine et de contacter leur médecin en cas d'apparition de symptômes de sevrage des opioïdes. Des cas de possible syndrome de sevrage des opioïdes ont été rapportés dans le programme clinique de la naldémédine (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des ruptures de la barrière hémato-encéphalique (par exemple tumeurs cérébrales primitives, métastases du système nerveux central ou autres pathologies inflammatoires, sclérose en plaques évolutive et maladie d'Alzheimer avancée) peuvent avoir un risque accru de symptômes de sevrage des opioïdes ou de diminution de l'analgésie. Le rapport bénéfice-risque global de la naldémédine doit être pris en compte chez ces patients, avec une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de symptômes de sevrage des opioïdes.

Patients présentant des affections cardiovasculaires

Dans le programme d'études cliniques, la naldémédine n'a pas été évaluée chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 3 mois précédant la sélection. Une surveillance clinique s'impose chez ces patients pendant le traitement par Rizmoic.

Une étude du QTc menée avec la naldémédine chez des volontaires sains n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QT. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire n'étaient pas exclus du programme d'études cliniques de la naldémédine, les facteurs de risque les plus fréquemment rapportés étant un IMC ≥ 30 kg/m² et des antécédents médicaux d'hypertension et/ou de dyslipidémie.

Insuffisance rénale sévère

Du fait de l'expérience thérapeutique limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, une surveillance clinique s'impose chez ces patients en cas d'instauration du traitement par la naldémédine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique sévère

La naldémédine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Antalgiques opioïdes

L'expérience chez les patients traités par des antalgiques opioïdes à des doses quotidiennes supérieures à 400 mg d'équivalent morphine est limitée. Il n'existe pas de données chez les patients traités pour une constipation induite par des agonistes partiels des récepteurs opioïdes mu (par exemple buprénorphine).

La prudence s'impose en cas de traitement par la naldémédine chez ces patients.

Administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante de naldémédine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine et clarithromycine) entraîne une augmentation de l'exposition à la naldémédine et peut majorer le risque d'effets indésirables. L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

L'administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple millepertuis Hypericum perforatum, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) entraîne une diminution de l'exposition à la naldémédine et peut diminuer son efficacité. L'association avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple éfavirenz) n'a pas été évaluée et cette association doit être utilisée avec précaution (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO étaient : douleurs abdominales (7,8 %), diarrhée (5,9 %), nausées (3,6 %) et vomissements (1,1 %). Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus sans l'arrêt du traitement par la naldémédine. Un cas grave de douleurs abdominales et un cas grave de nausées ont été rapportés chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints d'un cancer et de CIO étaient diarrhée (24,5 %) et douleurs abdominales (3,9 %). Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus avec un traitement. Deux cas graves de diarrhée ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer et de CIO.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la naldémédine 200 microgrammes comprimés dans les études cliniques menées chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO et chez des patients atteints d'un cancer et de CIO sont présentés dans les tableaux par classe de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez les patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une constipation induite par les opioïdes présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence

^a  Un cas grave de réaction d'hypersensibilité a été observé dans les études cliniques de la naldémédine. Le patient a récupéré après être sorti de l'étude.

^b  Termes préférentiels MedDRA : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.

Tableau 2. Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un cancer et de constipation induite par les opioïdes présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence

^a Termes préférentiels MedDRA : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de sevrage des opioïdes

Un syndrome de sevrage des opioïdes possible, défini comme au moins trois effets indésirables pouvant être associés au sevrage des opioïdes apparus le même jour et qui n'étaient pas seulement de nature gastro-intestinale, est survenu chez 0,8 % des patients (9/1 163) présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO prenant la naldémédine contre 0,2 % des patients (2/1 165) prenant le placebo, quel que soit le traitement opioïde d'entretien, et 0,6 % des patients (1/155) atteints d'un cancer et de CIO prenant la naldémédine 200 microgrammes contre 0 % des patients (0/152) prenant le placebo. Les symptômes étaient, mais sans s'y limiter : hyperhidrose, frissons, augmentation de la sécrétion lacrymale, bouffées de chaleur/bouffées congestives, fièvre, éternuements, sensation de froid, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, arthralgies, myalgies et tachycardie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques menées chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO et des patients atteints d'un cancer et de CIO étaient des douleurs abdominales, une diarrhée, des nausées et des vomissements. Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolus avec un traitement. Les taux d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux apparus sous traitement avec la naldémédine

200 microgrammes versus placebo étaient de 3,2 % et 1 % respectivement chez les patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO et de 4,5 % et 0 % respectivement chez les patients atteints d'un cancer et de CIO.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Douleurs abdominales intenses, durables ou en aggravation ou diarrhée sévère.
- Combinaison d'au moins trois des symptômes suivants de sevrage des opioïdes le même jour : sentiment de dépression , nausées (envie de vomir) ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou écoulement nasal, dilatation des pupilles, poils hérissés (« chair de poule »), sueurs, diarrhée, bâillements, fièvre, insomnie.
- Réaction allergique grave : oedème (gonflement) des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés pour avaler ou respirer, démangeaisons et urticaire.
EVITER de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement.
EVITER DE consommer les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la naldémédine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'utilisation de la naldémédine pendant la grossesse peut précipiter un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le fœtus en raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique fœtale.

La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la naldémédine.

Allaitement

On ne sait pas si la naldémédine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez le rat ont mis en évidence l'excrétion de la naldémédine dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (par exemple morphine, mépéridine, méthadone) sont excrétés en quantités minimes dans le lait maternel. Il existe un risque théorique que la naldémédine provoque un syndrome de sevrage aux opioïdes chez les nouveau-nés allaités dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la naldémédine sur la fertilité humaine. Chez le rat, la naldémédine n'a pas eu d'effets indésirables cliniquement pertinents sur la fertilité mâle et femelle ou sur les performances de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Effets d'autres médicaments sur la naldémédine

La naldémédine est métabolisée principalement par le CYP3A, avec une certaine contribution de l'UGT1A3, et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A

L'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, augmente de 2,9 fois l'exposition à la naldémédine, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables.

L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, par exemple jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine et clarithromycine, doit être évitée. Si l'utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la survenue d'effets indésirables doit être surveillée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A tels que le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de naldémédine. En cas d'utilisation avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, la survenue d'effets indésirables doit être surveillée.

Il n'y a pas de risque d'interaction en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du

CYP3A.

Interactions avec les inducteurs puissants et modérés du CYP3A

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, diminue significativement de 83 % l'exposition à la naldémédine.

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne n'est pas recommandée. L'administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs modérés du

CYP3A (par exemple éfavirenz) n'a pas été évaluée et les patients doivent être surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions avec les inhibiteurs puissants de la P-gp

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp tels que la ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de naldémédine. En cas d'utilisation de la naldémédine avec des inhibiteurs puissants de la P-gp, la survenue d'effets indésirables doit être surveillée.

Posologie

La dose recommandée de naldémédine est de 200 microgrammes (un comprimé) une fois par jour.

Rizmoic peut être utilisé avec ou sans laxatif(s). Il peut être pris à tout moment de la journée, mais il est recommandé de le prendre à la même heure chaque jour.

Il n'est pas nécessaire de modifier le schéma posologique de l'antalgique avant l'instauration du traitement par Rizmoic.

Rizmoic doit être arrêté si le traitement par l'antalgique opioïde est arrêté.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Du fait de l'expérience thérapeutique limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus, le traitement par la naldémédine doit être instauré avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Du fait de l'expérience thérapeutique limitée, une surveillance clinique s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en cas d'instauration du traitement par la naldémédine.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la naldémédine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Sans objet.

Volontaires sains

Une dose unique de naldémédine allant jusqu'à 100 mg et des doses répétées allant jusqu'à 30 mg/jour pendant 10 jours ont été administrées dans des études cliniques menées chez des volontaires sains. Des augmentations dose-dépendantes des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment douleurs abdominales, diarrhée et nausées, ont été observées. Ceux-ci étaient d'intensité légère ou modérée et se sont résolus.

Patients présentant une CIO

Une dose unique de naldémédine (0,01 mg à 3 mg) et des doses répétées de 0,4 mg/jour ont été administrées dans des études cliniques menées chez des patients présentant une CIO. Un patient ayant pris une dose unique de naldémédine 1 mg a présenté un syndrome de sevrage des opioïdes sévère avec nausées et crampes abdominales et a reçu de l'ésoméprazole et de l'ondansétron pour les nausées et du chlorhydrate de midazolam pour les crampes abdominales. Les symptômes se sont résolus. Dans les études cliniques, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux incluant diarrhée et douleurs abdominales chez les patients présentant une CIO qui recevaient 0,4 mg/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 4 semaines ; ces effets indésirables sont fréquemment survenus dans les 1 à 2 jours suivant l'administration de la première dose.

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la naldémédine. La naldémédine n'est pas éliminée de l'organisme par l'hémodialyse. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de syndrome de sevrage des opioïdes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de la constipation, antagonistes des récepteurs opioïdes périphériques, Code ATC : A06AH05.

Mécanisme d'action

La naldémédine est un antagoniste des opioïdes qui se lie aux récepteurs opioïdes mu, delta et kappa. La naldémédine agit comme un antagoniste périphérique des récepteurs opioïdes mu dans les tissus tels que ceux de l'appareil digestif, ce qui diminue l'effet constipant des opioïdes sans neutraliser leurs effets sur le système nerveux central (SNC).

La naldémédine est un dérivé de la naltrexone à laquelle une chaîne latérale a été ajoutée, ce qui augmente la masse moléculaire et la surface polaire et diminue ainsi sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; il est attendu que la pénétration de la naldémédine dans le SNC soit négligeable à la dose recommandée. De plus, la naldémédine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux, ce qui peut également contribuer à réduire sa pénétration dans le SNC. Sur la base de ces données, il est attendu que la naldémédine agisse sur les opioïdes pour s'opposer à leurs effets constipants sans neutraliser leurs effets analgésiques sur le SNC.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de la naldémédine ont été établies chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO et chez des patients atteints d'un cancer et de CIO.

Études cliniques chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO

La sécurité et l'efficacité de la naldémédine ont été évaluées chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menées selon le même plan expérimental (études V9231 et V9232), dans lesquelles la naldémédine était utilisée sans laxatifs, et dans une troisième étude à long terme, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 52 semaines (étude V9235), dans laquelle la naldémédine était utilisée avec ou sans laxatifs à dose stable.

Des patients recevant une dose quotidienne stable d'opioïde ≥ 30 mg d'équivalent morphine depuis au moins quatre semaines avant l'inclusion et qui signalaient une CIO étaient éligibles à l'étude.

Dans les études V9231 et V9232, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 selles spontanées (SS) au total pendant 14 jours consécutifs et < 3 SS pendant une semaine donnée, avec au moins 25 % des selles spontanées accompagnées d'une ou plusieurs des conditions suivantes : (1) effort de défécation, (2) selles dures ou en morceaux, (3) sensation d'évacuation incomplète et (4) sensation d'obstruction/de blocage anorectal(e). Dans l'étude V9235, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 SS au total pendant 14 jours consécutifs et < 3 SS pendant une semaine donnée.

Une selle spontanée était définie comme une selle sans utilisation d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.

Dans les études V9231 et V9232, les patients devaient soit ne pas utiliser de laxatifs, soit accepter d'arrêter d'utiliser des laxatifs au moment de la sélection et accepter de n'utiliser que les laxatifs de secours fournis pendant les périodes de sélection et de traitement. Tous les patients avaient utilisé préalablement des laxatifs pour le traitement de la CIO. Dans l'étude V9235, les patients recevant un traitement laxatif stable lors de la sélection (52,4 %) étaient autorisés à poursuivre ce même traitement sans modification pendant toute la durée de l'étude. Pendant les périodes de pré-inclusion et de traitement des trois études, le bisacodyl était utilisé en laxatif de secours si les patients n'avaient pas eu de selle spontanée pendant 72 heures et un lavement unique était autorisé s'ils n'avaient toujours pas eu de selle spontanée 24 heures après la prise de bisacodyl.

Les patients présentant des signes d'anomalies structurelles significatives de l'appareil digestif n'étaient pas inclus dans ces études.

Au total, 547 patients dans l'étude V9231, 551 patients dans l'étude V9232 et 1 246 patients dans l'étude V9235 ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 200 microgrammes of naldémédine ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines dans les études V9231 et V9232 et pendant 52 semaines dans l'étude V9235.

Dans les trois études V9231, V9232 et V9235, l'âge moyen des patients était de 53,2 ans, 14,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 62 % étaient des femmes, 80,2 % étaient blancs.

Les trois types de douleurs les plus fréquents étaient dorsalgies (62,0 %), cervicalgies (8,3 %) et arthrose (5,3 %) dans l'étude V9231 et dorsalgies (53,6 %), douleur (10,2 %) et arthralgies (7,8 %) dans l'étude V9232. Les trois types de douleurs les plus fréquents dans l'étude V9235 étaient dorsalgies (58,0 %), arthrose (9,5 %) et cervicalgies (8,1 %).

Avant l'inclusion, les patients avaient utilisé leur opioïde actuel pendant une durée moyenne de 5 ans. Les patients qui participaient aux études V9231, V9232 et V9235 prenaient un large éventail d'opioïdes.

Les doses quotidiennes moyennes d'opioïde lors de l'inclusion étaient de respectivement 132,42 mg, 120,93 mg et 122,06 mg d'équivalent morphine dans les études V9231, V9232 et V9235. Le nombre moyen de selles spontanées lors de l'inclusion était de respectivement 1,31, 1,17 et 1,60 dans les études V9231, V9232 et V9235.

Dans les études V9231 et V9232, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées, la réponse étant définie comme ≥ 3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion pendant au moins 9 des 12 semaines de l'étude et 3 des

4 dernières semaines. Dans l'étude V9235, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation de la fréquence des selles spontanées par semaine de l'inclusion jusqu'aux semaines 12, 24, 36 et 52.

Dans les études V9231 et V9232, il a été observé une différence statistiquement significative pour le critère d'évaluation principal entre le groupe de traitement par la naldémédine et le placebo (voir tableau 3).

Les études V9231 et V9332 comportaient quatre critères d'évaluation secondaires (voir tableau 3).

Tableau 3. Résultats cliniques dans les études V9231 et V9232

IC = intervalle de confiance ; MC = moyenne des moindres carrés.

* Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel.

** p < 0,0001.

*** p = 0,0003 dans l'étude V9231 et p = 0,0011 dans l'étude V9232.

Dans l'étude V9235, l'efficacité de la naldémédine par rapport au placebo a été évaluée par la fréquence des selles en tant que critère secondaire, comme cela est présenté dans le tableau 4.

Tableau 4. Variation de la fréquence des selles par semaine de l'inclusion jusqu'à chaque visite (moyenne des MC) dans l'étude V9235 - Population ITT

* Valeur p nominale ≤ 0,0001.

L'efficacité et la sécurité ont également été évaluées dans des sous-groupes de patients répondeurs insuffisants aux laxatifs (RIL) et de patients non RIL.

Dans les études V9231 et V9232, les patients qui, selon les traitements concomitants enregistrés, recevaient un traitement laxatif avant l'inclusion dans l'étude et qui avaient arrêté de l'utiliser au cours des 30 jours précédant la sélection et avaient signalé une CIO étaient considérés comme RIL.

De plus, les patients qui n'avaient pas reçu de laxatifs au cours des 30 jours précédant la sélection et qui n'avaient reçu que le laxatif de secours lors de la sélection ou après celle-ci étaient considérés comme non RIL. Le nombre de patients dans les sous-groupes RIL et non RIL étaient de 629 (naldémédine : 317 et placebo : 312) et 451 (naldémédine : 223 et placebo : 228) dans les études V9231 et V9232 combinées. Tous les participants à l'étude avaient pris préalablement des laxatifs à un certain moment pour le traitement de la CIO avant l'inclusion dans l'étude V9231 ou V9232.

Dans le sous-groupe RIL, il a été observé un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (46,4 %) qu'avec le placebo (30,2 %) et la différence entre les groupes (16,2 %) était statistiquement significative (p < 0,0001).

De façon concordante avec le sous-groupe RIL, il a été observé dans le sous-groupe non RIL un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (54,3 %) qu'avec le placebo (38,9 %) et la différence entre les groupes (15,6 %) était statistiquement significative (p = 0,0009).

Dans l'étude V9235, les données d'efficacité à long terme, définie comme la variation de la fréquence des selles à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, qui était évaluée en tant que critère secondaire, ont montré des améliorations de la fréquence des selles chez les patients du groupe traité par la naldémédine par rapport aux patients du groupe recevant le placebo, dans les deux sous-groupes RIL (3,10 versus 1,90, p = 0,0210) et non RIL (4,26 versus 3,39, p = 0,1349).

Études cliniques chez des patients atteints d'un cancer et de CIO

La sécurité et l'efficacité de la naldémédine ont également été évaluées dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (V9222 et V9236), menées chez des patients atteints d'un cancer et de CIO.

Les patients devaient être traités par des opioïdes depuis au moins 14 jours avant la sélection et recevoir une dose stable. Les études comportaient une période de sélection de deux semaines, une période de traitement de deux semaines et une période de suivi de quatre semaines. Chez les patients recevant un traitement laxatif au moment de la visite de sélection, celui-ci devait être poursuivi à une dose stable jusqu'à la fin de la période de traitement. Les patients pouvaient recevoir un ou des laxatif(s) de secours selon les besoins, qu'ils soient ou non sous traitement laxatif stable lors de l'inclusion (sauf pendant les 24 heures précédant le début de la période de traitement).

Dans les études V9222 et V9236, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 5 SS au cours des 14 jours consécutifs précédant la randomisation et au moins un des symptômes intestinaux suivants lors d'au moins 25 % de toutes les selles, quelle que soit l'utilisation de laxatifs de secours : effort de défécation pendant la selle, sensation d'évacuation incomplète, passage de selles dures ou en petits morceaux.

Dans les études V9222 et V9236, l'âge moyen des patients était de 64,3 ans, 51,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 39,4 % étaient des femmes et 97,1 % étaient japonais.

Les patients atteints d'un cancer et de CIO ont reçu la naldémédine 200 microgrammes ou le placebo pendant deux semaines. Le critère d'évaluation principal de l'étude V9236 et le critère secondaire de l'étude V9222, sans ajustement pour multiplicité, étaient le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées pendant la période de traitement de deux semaines. Un répondeur était défini comme un patient obtenant ≥ 3 SS par semaine et une augmentation d'au moins 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion pendant la période de traitement de deux semaines.

Tableau 5. Pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées chez des patients atteints d'un cancer et de CIO pendant la période de traitement de deux semaines (études V9222 et V9236)

* Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test du Chi².

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rizmoic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration à jeun, la naldémédine est absorbée, avec un temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale d'environ 0,75 heure. La biodisponibilité absolue de la naldémédine n'a pas été établie. Il est estimé qu'elle est de l'ordre de 20 % à 56 %.

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif. La concentration plasmatique maximale (C_max) était diminuée de 35 % et le temps jusqu'à la C_max était prolongé de 0,75 heure après administration à jeun à 2,5 heures après administration au cours d'un repas, tandis que la consommation d'aliments n'a pas entraîné de différence significative de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatiqueen fonction du temps. Sur la base de ces données, la naldémédine peut être prise au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

La naldémédine est fortement liée aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine humaine et dans une moindre mesure à l'alpha-1-glycoprotéine acide et aux gammaglobulines, avec un rapport moyen de liaison aux protéines de 93,2 % chez l'homme. Le volume de distribution apparent est d'environ 155 litres.

Biotransformation

La naldémédine est métabolisée principalement par le CYP3A en nor-naldémédine, avec une contribution mineure de l'UGT1A3 pour former la naldémédine 3-G.

Après administration orale de ¹⁴C-naldémédine, le principal métabolite détecté dans le plasma était la nor-naldémédine, avec une exposition relative par rapport à la naldémédine d'environ 9 % à 13 %. La naldémédine 3-G était un métabolite mineur dans le plasma, avec une exposition relative de moins de 3 % par rapport à la naldémédine.

La naldémédine est également clivée dans l'appareil digestif pour former la benzamidine et l'acide carboxylique de naldémédine.

Dans les études in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes, la naldémédine n'a pas inhibé les principales enzymes CYP (incluant les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou CYP4A11) et n'est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K ou BSEP. La naldémédine n'a pas eu d'effet inducteur significatif sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Par conséquent, il n'est pas attendu que le traitement par la naldémédine modifie la pharmacocinétique des médicaments co-administrés qui sont des substrats de ces enzymes et transporteurs.

Élimination

La demi-vie d'élimination apparente de la naldémédine est d'environ 11 heures et sa clairance totale apparente (CL/F) est de 8,4 L/h. Après administration orale de naldémédine radiomarquée, 57,3 % et

34,8 % de la dose ont été éliminés dans les urines et les fèces sous forme de oxadiazole-¹⁴C-naldémédine et 20,4 % et 64,3 % de la dose ont été éliminés sous forme de carbonyl-¹⁴C-naldémédine dans les urines et les fèces respectivement. Environ 20 % de la dose de naldémédine sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La C_max et l'ASC augmentent de façon presque proportionnelle à la dose dans l'éventail de doses de 0,1 à 100 mg. Une légère accumulation (1 à 1,3 fois) a été observée pour la C_max et l'ASC après administration de doses répétées une fois par jour à jeun pendant 10 jours.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe, poids et groupe ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population des études cliniques de la naldémédine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif de l'âge, du sexe, du poids ou du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la naldémédine.

La pharmacocinétique de la naldémédine dans la population pédiatrique n'a pas été étudiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la naldémédine après administration d'une dose unique de

200 microgrammes a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant des hémodialyses et comparée à celle observée chez des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.

La pharmacocinétique de la naldémédine était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, les patients atteints d'IRT sous hémodialyse et les volontaires sains ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse, les concentrations plasmatiques de naldémédine étaient similaires lorsque la naldémédine était administrée avant ou après l'hémodialyse, ce qui indique qu'elle n'était pas éliminée de la circulation sanguine par l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la naldémédine après administration d'une dose unique de 200 microgrammes a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique classifiée comme légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à celle observée chez des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de la naldémédine était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de la naldémédine n'a pas été évalué.

La naldémédine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et du développement embryonnaire et fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de la fertilité et du développement embryonnaire précoce chez le rat, il a été observé un allongement de la phase de diœstrus aux doses ≥ 10 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l'exposition ASC_0-24h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes). L'effet sur le cycle œstral n'est pas considéré comme cliniquement pertinent à la dose thérapeutique proposée. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité mâle ou femelle et sur les performances de reproduction aux doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (plus de 16 000 fois l'exposition ASC_0-24h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes).

Dans l'étude du développement pré- et postnatal chez le rat, une femelle recevant 1 000 mg/kg/jour est morte pendant la mise bas et un manque de soins maternels, un arrêt de la prise de poids et une diminution de la consommation alimentaire ont été constatés aux doses de 30 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour. Des diminutions de l'indice de viabilité le 4^e jour suivant la naissance ont été observées aux doses de 30 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour et des poids faibles et un retard de dépliement du pavillon de l'oreille ont été constatés chez les petits à la dose de 1 000 mg/kg/jour. Il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur le développement pré- et postnatal à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l'exposition ASC_0-24h] chez l'homme à la dose orale de 200 microgrammes).

Un passage transplacentaire de la radioactivité issue de la [carbonyl-¹⁴C]-naldémédine a été observé chez les rates gestantes. La radioactivité issue de la [carbonyl-¹⁴C]-naldémédine a été excrétée dans le lait chez les rates allaitantes.

Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, aux mêmes paliers de doses, l'exposition chez les jeunes animaux (jour 10 post-partum) était plus élevée que chez les animaux adultes (augmentation de 2,3 à 7,4 fois). Chez les femelles, d'autres anomalies histopathologiques ont été observées à toutes les doses testées dans les ovaires (follicules tertiaires, kystes lutéiniques) en plus des irrégularités du cycle œstral, de l'hyperplasie des glandes mammaires et de la mucification vaginale déjà observées chez les animaux adultes (la dose la plus faible testée correspondait à une marge d'exposition de 6 ou plus, en fonction de l'âge des petits). Une ouverture vaginale avancée de 3 jours indiquant une apparition précoce de la maturité sexuelle a également été constatée, mais uniquement à des expositions élevées considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme à une dose orale de 200 microgrammes.

Liste I

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond jaune d'environ 6,5 mm de diamètre portant la mention « 222 » et le logo Shionogi gravés sur une face et « 0,2 » sur l'autre face.

Plaquette en aluminium/aluminium contenant 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Boîtes de 7, 10, 28, 30, 84 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque comprimé contient 200 microgrammes de naldémédine (sous forme de tosylate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Mannitol

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)